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Em 451, na mesma cidade em que Santa Eufêmia sofrera o martírio e na mesma igreja nas quais suas relíquias foram depositadas ocorreu o Concílio de Calcedônia (Quarto Concílio Ecumênico). O objetivo do Concílio era determinar a fórmula dogmática da Igreja sobre a natureza do Deus-Homem [[Jesus Cristo]], em meio à heresia do monofisitismo, que à época já havia sido amplamente espalhada. O monofisitismo afirmava que Cristo possuía uma só natureza (Divina), contrariando a doutrina ortodoxa das duas naturezas (Divina e Humana em Uma Pessoa Divina), causando discórdia e instabilidade dentro da Igreja.
No Concílio, estavam presentes 630 representantes de todos os Patriarcados — a saber, Santo Anatólio, Patriarca de Constantinopla (449–458), São Juvenal, Patriarca de Jerusalém (422–458), e representantes de São Leão I, Papa de Roma (440–461). Os monofisitas não eram poucos e estavam sendo liderados por Dióscoro I, Papa de Alexandria (444–454), e EutíquioÊutiques, um arquimandrita de Constantinopla. Após intensas discussões, ambos os lados não chegavam a um acordo mútuo.
Então, o santo Patriarca Anatólio propôs que o Concílio submetesse a decisão ao Espírito Santo, através da incontestável confessora cujas relíquias haviam sido descobertas com o início do Concílio. Os hierarcas e seus oponentes então escrevam suas distintas confissões de fé em dois pergaminhos distintos e selaram-nos. O túmulo de Santa Eufêmia foi aberto, e ambos foram depositados em seu seio. Na presença do Imperador Marciano (450–457) o túmulo foi fechado com o selo imperial, e guardas ficaram encarregados de vigiá-lo por três dias. Durante esses três dias, ambos os lados oraram e jejuaram intensamente.
