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Em 370, São Basílio foi escolhido Arcebispo de Cesareia (370–379). Em meio à controvérsia de Ário, Gregório tentou fazer as pazes entre Basílio e seu tio, que também era um bispo, e adulterou as cartas que um enviava para o outro. Isso não funcionou, e Basílio, descobrindo o que Gregório havia feito, disse-lhe que a terra havia de abrir ao meio abaixo dele por tais ações. Gregório arrependeu-se, e Basílio o desculpou.
=== Episcopado e exílio ===[[Imagem:Gregory of Nyssa Menologion.jpg|miniatura|São Gregório no Menológio de Basílio II.]]Em 372, durante o reinado do ariano Valente (364–378), Gregório foi consagrado Bispo de Nissa, na Capadócia, (atual Turquia oriental) por seu irmão. Gregório era tornou-se um fervoroso defensor da Ortodoxia, e lutou contra a heresia ariana com São Basílio. Os arianos, por sua vez, perseguiram-no, acusando-o falsamente de apropriação dos bens da igreja e por ter sido ordenado bispo irregularmente, o que levou a ser preso em 375 em Ancira (atual Turquia central). No ano seguinte, Gregório foi deposto por um concílio de bispos arianos, mas continuou a pregar a Ortodoxia ao seu rebanho, vagando de um lugar para o outro. Santa Teosébia andava com ele, compartilhando todas as tribulações de uma vida como errante.
Após a morte de Valente, Graciano (367–383), do Ocidente, escolheu São Teodósio, o Grande (379–395) para ser Imperador no Oriente. Em 379, São Gregório voltou do exílio foi reinserido no episcopado e com alegria foi recebido pelo seu rebanho. No mesmo ano, São Basílio repousou no Senhor, e no ano seguinte, Santa Macrina. São Gregório sobreviveu à perda de seus irmãos e guias com muita dificuldade. Ele os lhes compôs uma oração fúnebre e concluiu o estudo de São Basílio acerca dos seis dias da Criação, o Hexamerão.
Ainda em abril de 379, São Gregório esteve presente no Concílio de Antioquia contra os heréticos que se recusavam a reconhecer a virgindade perpétua da Mãe de Deus ou que adoravam a Mãe de Deus como sendo o próprio Deus. Durante esse tempo, visitou e afirmou os ensinamentos ortodoxos às igrejas da Arábia e da Palestina, as quais estavam infectadas com a heresia ariana — pois São Cirilo I, Bispo Arcebispo de Jerusalém, havia sido exilado por treze anos. Nessa jornada, São Gregório peregrinou a Jerusalém e às terras santas. Logo em seguida, São Gregório, o Teólogo, foi proclamado Arcebispo de Constantinopla (379–381), embora sua formalização só tenha acontecido em 381. Sua peregrinação a Jerusalém fê-lo desaprovar que outros —especialmente mulheres— — especialmente mulheres — também peregrinassem para lá, pois a Palestina havia se tornado um antro de vício e impiedade.
: “Por que fazer aquilo que não foi feito pelos santos e por aqueles que estão próximos do Reino dos Céus? O Senhor não nos mandou ir a Jerusalém como uma boa ação. Que vantagem obtêm os que visitam esses lugares? Não é como se o Senhor vivesse ali em corpo até os dias atuais e tivesse desconsiderado todas as outras terras [de suas Suas bênçãos]; ou como se o Espírito estivesse florescendo em Jerusalém mas incapaz de vir até nós, aqui. […] Não importa onde o cristão estiver, o Senhor virá a ele se sua alma for de tal forma que Ele possa habitar nela. Mas, se o homem interior estiver cheio de engano, mesmo que o cristão esteja no Gólgota, no Monte das Oliveiras ou no memorial da Ressurreição, estará tão longe de Cristo quanto aquele que sequer começou a confessar a fé n’Ele. […]”
=== Concílios e catequese ===
Em 381, os santos Imperador e Arcebispo convocaram em Constantinopla o Segundo Concílio Ecumênico, que anatemizou também outra heresia, a do Macedonianismo, que negava a divindade do Espírito Santo. Nesse concílio, por iniciativa de São Gregório, um dos cento e cinquenta bispos presentes, foi concluído o Credo Niceno-Constantinopolitano, usado por toda a Igreja Ortodoxa até o presente.
São Gregório distinguia-se por sua magnanimidade, paciência e amor pela paz, tendo influenciado significativamente a vida da Igreja de sua época. Sua irmã Macrina escreveu-o:
: “És conhecido tanto nas cidades como nas reuniões de pessoas e em todos os distritos. As igrejas clamam por sua tua ajuda.”
São Gregório é conhecido na história como um dos maiores pensadores cristãos do século IV. Dotado do talento filosófico, o santo bispo via a Filosofia como um meio para a penetração mais profunda no significado verdadeiro da revelação divina. Tendo atingido a velhice, repousou logo após esse último concílio. São Gregório nos deixou muitas obras notáveis de caráter dogmático, além de sermões e discursos.
''(Tradução livre)''
: Ó Deus dos nossos pais, /
: que Tu sempre ajas com bondade para conosco, . /: não tires Não retires de nós a Tua misericórdia, /
: mas guia nossas vidas em paz, /
: pelas orações do hierarca Gregório.
